发布时间：2015-10-16 11:43:19
JCI (The Journal of Clinical Investigation)：如果说一切都看起来那么顺利，1975年又是什么促使您去美国默沙东任职呢？ 1 瓦格洛斯：那个时候，有两家知名的医学院——宾夕法尼亚大学和芝加哥大学给我打电话，邀请我去学校参观，同行的还有正在寻找学院新院长人选的考察团。 对于我来说，难以接受在45岁的年纪离开科学领域，这会使我非常沮丧。后来默沙东联系到我。我随后参观了他们的研究室，发现那里的工作人员都充满激情，是真正对药物研发有着浓厚的兴趣，这是我之前所没有想到的。
JCI：在美国默沙东任职期间，您有过许多药物研发的成功经历，其中之一就是默沙东上市了全球第一个他汀类药物。您能否谈谈，在这个最初毫无头绪但最终获得成功的研发过程中，您担任的是怎样的角色？ 2 瓦格洛斯：我当时认为，胆固醇生物合成已经是一个成熟的领域。胆固醇全生物合成酶已经由布洛克（Bloch）和吕南（Lynen）开发出来，而且布朗（Brown）和戈德斯坦（Goldstein）也在研究胆固醇的调控方法。所以，当我们准备在生物化学的方向上进行进一步探索时，就有了他汀药这个项目。 我在美国国立卫生研究院（NIH）的一位老朋友阿尔﹒艾伯茨（Al Albert）一直跟随着我到华盛顿大学和默沙东，他和我一致认为，体内胆固醇生物合成的限速酶应该成为我们的第一批项目之一。我们的靶标（羟甲戊二酰辅酶A还原酶；HMG-CoA reductanse）已经在胆固醇生物合成中显示出限制反应。 就在我们准备开始的时候，得知日本的科学家远藤章（AkiraEndo）已经在做这方面的研究了，还发现了天然他汀（康百汀/美伐他汀），所以，其实在这次竞争中我们落后了。 默沙东在天然药物开发上经验丰富，于是，阿尔开始通过在培养液中进行发酵，并在默沙东其他化学家的发明中进行寻找，来开发HMG-CoA抑制剂。很快，他就发明了洛伐他汀。这是一种HMG-CoA还原酶的可逆性竞争性抑制剂。动物实验显示是安全的，随后我们就推进到临床试验阶段。我们异常激动地发现，洛伐他汀和康百汀一样，具有降低人体内胆固醇水平的功能。
JCI：不幸的是，有个传言使项目中断了。 3 瓦格洛斯：一个极具有破坏性的传言。当时，我们听说日本停止了对康百汀的研究，背后原因不明，但有传言称这个化合物可能会在动物体内引发肿瘤。我给远藤章所在的日本公司（三共制药）去了电话，对方称“这是行业机密”。我们掌握不到任何信息。但是，有一种可能是，我们的抑制剂也存在同样的问题……。我们不能让人们承担可能患癌的风险。所以临床试验马上停止了。
JCI：是NIH请求您在危重患者中重新展开这项临床研究的。 4 瓦格洛斯：NIH和FDA都确信，高胆固醇是对人体健康的一大威胁。但现在就有这样一只药可能能帮助那些因血液中胆固醇水平高而面临死亡的人。他们让我们在危重病人中继续进行研究，这些病人的血液胆固醇浓度高且患有冠心病。试验结果显示，洛伐他汀能够降低血液低密度脂蛋白胆固醇水平，而且对人体是安全的。1987年，世界上第一只他汀类药物由美国默沙东成功研发上市。有的医生相信胆固醇假说，开始将该药写进处方中；另一些医生则仍然持怀疑态度。 鉴于此，我们针对第二只他汀药(辛伐他汀/舒降之)进行了效果调研，也就是斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究。在历经5年半的研究结束时，研究者揭盲，对4400名患者进行对照，发现患者的总体死亡率降低了30%，心脏病死亡率下降了43%，中风的发生率则下降了30%。这些结果将以前的假说变为了现实，并从本质上革新了心脏病的治疗方法。这就是他汀革命的开端。
JCI：您还推动了另一场革命。默沙东的一位科学家发现，伊维菌素这只以往用于为家禽预防寄生虫的药，能够有效防治人类的河盲症（盘尾丝虫病）。后来，您发起了该药物的捐赠，将伊维菌素无限期免费送给任何需要它的人。这堪称制药行业中第一项真正的慈善事业。 5 瓦格洛斯：比尔﹒坎贝尔（Bill Campbell）是我们公司的一名科学家，经由他证实，伊维菌素可杀灭多种寄生虫，其效力比其他任何药物强100倍。1981年，世界卫生组织（WHO）在撒哈拉以南非洲工作的穆罕默德﹒阿齐兹（Mohammed Aziz）跟我提起了河盲症，说当地有1800万人因为感染一种名叫盘尾丝虫的寄生虫而失明，无药可医。他建议我们试试伊维菌素。于是伊维菌素被制成片剂，商品名为异凡曼霉素。穆罕默德到卡喀尔和塞内加尔去时，将它带给了当地的一些患者，让他们试用。 盘尾丝虫寄生在皮肤下，直到长成成虫。雄虫约4-6英寸长，雌虫约16-18英寸长。它们聚在皮下形成乒乓球大小的结节，然后产出微丝蚴。微丝蚴能移行到眼部，从而在那里引发炎症，最终导致失明。 穆罕默德发给每名患者一片异凡曼霉素，一个月内他回去时，发现那些患者体内的微丝蚴已经消失不见了。他兴奋地回到拉威（美国新泽西州的一个城市，默沙东研发中心所在地之一）报告这个消息。 随后我们同WHO的专家就此进行了交谈，但他们认为，这个结果很可能是错误的，因为，他们认为一只药物能消灭人体内所有的寄生虫且没有任何副作用，这是不可能的。但我们清楚，这个结果是千真万确的，因此，在了解到需要异凡曼霉素的患者都生活在全球最贫困的地区后，我们开始着手进行大规模的开发。
JCI：遗憾的是，没有一家政府愿意出资帮您分担成本。 6 瓦格洛斯：我们的市场人员认为，尤其在政府采购价方面，是可以达成一个可行价格的。但无论是非洲国家的政府还是美国政府，都有自己认为需要优先考虑的项目，都未能将这一项目纳入到预算中，尽管我们最初给出的预算金额仅仅才200万美元。 也是在那个时候，我成为了默沙东公司的首席执行官，公司的执行团队来找我谈这个事情，他们当时正竭力让这只药到达患者手中。后来《纽约时报》报道了这件事情。该杂志专题以河盲症为封面，在报道中提到，默沙东公司拥有这样一只神奇的药——那么这家公司会怎么做呢？这时，压力就来了。我们的执行团队召开会议，做出最后决议。随后在华盛顿召开的记者招待会上，我们宣布，公司将向全球所有需要异凡曼霉素的患者无限期免费赠送此药。 我在2012年回默沙东参加了这个项目的25周年庆典。当时我也得知，当年，默沙东对2亿患者实施了治疗，其中不仅包括河盲症患者，还包括象皮症（另一种可以采用异凡曼霉素进行控制的寄生虫感染）患者。
JCI：上世纪80年代，默沙东公司发生罢工时，您卷起袖子，在自助餐厅里为仍然留在工作岗位上的员工做三明治。如果您没有成为一名科学家，一名公司总裁，或者说一名制药业领袖，您会从事什么样的职业？会在年轻时去做冷饮售货员之类的工作吗？ 7 瓦格洛斯：这几乎是不可能的。年幼时，我就看着自己的父母如何辛苦的工作，只为让我获得好的教育。若不是从事生物医学研究，我想象不出自己会做什么职业。一个人可以运用科学让人们的生活发生惊人的改观。我不太清楚，除了生物医学，我还会选择什么类型的工作，也不能理解别人为什么会选择这类工作。
